免疫治疗 癌症晚期者曙光|光华网

报道、摄影：陆依婷

末期癌症曾被称为不治之症，乳癌、大肠癌、肺癌、淋巴癌、鼻咽癌等癌症是我国最为常见的头号杀手。如今，免疫治疗的出现让癌症晚期病人获得了曙光。

肿瘤专科医生洪纾凡解释，肿瘤的发生与基因的改变有关。人体是由无数细胞所组成，正常运作的细胞可代谢老旧细胞以及修补损坏细胞、维持人体健康，而这整个生长、分裂和分化的机制都由非常重要的原癌基因（Oncogene）所产生的蛋白质控制。当原癌基因序列因放射性物质、化学致癌物质及病毒影响等因素发生突变而导致原癌基因被异常激活时，就会转变成致癌基因。

由致癌基因所产生的蛋白质会让细胞繁殖更快、推动不正常的细胞分裂，甚至阻止自然细胞凋亡，进而导致癌细胞不断地增长，最终引发癌症。癌细胞与健康细胞的差别在于癌细胞增长更为迅速且不受控制、可入侵周遭正常组织以及转移或扩散至身体的其他部位。癌症虽较常发生于年龄40岁以上，但如今却也有越来越年轻化的趋势。

“虽然有不少外来因素皆可导致癌症，但基因突变还是最主要的导火线。近十几年以来，与癌症相关的研究可算是医学领域里发展得最为快速的，其中包括基因研究、诊断、治疗与预防等各方面都取得了突破性成就。目前，已有超过100种的原癌与致癌基因被发现，唯有发现更多致癌基因才能够更深入研究且研发出相应的治疗方法。”

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传统治疗

洪医生表示，传统的癌症治疗方式共有4种，除了手术治疗外，还包括了化疗、放疗以及标靶治疗：

1. 化疗：化疗对繁殖快速的癌细胞杀伤力最强，但却因属于全身性治疗，所以无论是健康或癌化的细胞都会受到影响。化疗也被分别应用于辅助化疗（Adjuvant）、姑息性化疗（Palliative）以及新辅助化疗（Neoadjuvant）。化疗难免会造成副作用，常见的副作用包括恶心、疲倦、呕吐、影响造血能力导致抵抗力衰退、发烧、手麻痹、肚子痛、腹泻和脱发等。大部分因化疗而产生的不良反应皆可通过一些辅助药物控制或者减轻。

2. 放射治疗：放射治疗也常被称为电疗或放疗，利用高能量辐射照射在癌组织以破坏癌细胞的染色体，使细胞生长停止。它属于局部治疗，并不会影响放射治疗范围以外的健康细胞。放射治疗技术发展快速，精确放疗技术包括三维适形放疗(3D-CRT)、调强放疗(IMRT)、图像引导放疗(IGRT)、容积调强放疗（VMAT）以及质子放疗(Proton therapy)等。放射治疗的疗程时间和剂量因肿瘤和放射技术而异，而根治性放疗疗程一般为一周5天，需持续5至6星期不等。

3. 标靶治疗：标靶治疗是一种专门针对与对付人体内不正常蛋白质的药物，透过干扰和阻断肿瘤增生所需的特定分子和讯息传递路径从而阻止癌细胞增长并消灭癌症。标靶治疗可精确地命中目标、抑制肿瘤细胞生长，副作用也相对较少。

免疫治疗（Immunotherapy）

洪医生透露，免疫治疗可算是医学研究领域在近年来的最大突破，是众多科学家与医疗人员不断地对细胞与基因深入了解后所得到的成果。免疫治疗的出现是晚期癌症病人的佳音，针对早期癌症的研究目前还在进行中，所以早期癌症患者还是需要接受传统治疗。

免疫细胞遍布人体，主要负责免疫工作的细胞分别为T淋巴细胞和B淋巴细胞。免疫系统不仅能够识别并清除入侵人体的病原微生物，也拥有识别与清除发生突变的肿瘤细胞、衰老细胞、死亡细胞及其他有害成分的能力，可说是抵御多种疾病、捍卫人体健康最重要且有效的武器。

话虽如此，但为什么在大多数癌症病人的免疫系统功能也都正常情况下，癌症却还是越来越普遍呢？

{1} 免疫检查点抑制剂（Checkpoint inhibitors）

附在健康细胞表层的PDL1蛋白就像是免疫系统的检查点，功能在于避免正常细胞被免疫系统攻击，是种保护健康细胞免受自体免疫系统攻击的重要机制。癌细胞狡猾地利用各种方法逃脱免疫系统的监视，其中一个方法就是生产PDL1蛋白、让PDL1蛋白成为癌细胞的保护层，免疫系统无法辨识戴上了假面具的癌细胞，进而使得肿瘤不断增大。

因此，最被广泛使用的免疫治疗便是使用免疫检查点抑制剂破坏癌细胞所产生的PDL1，让免疫系统能够辨识癌细胞并加以清除。该免疫检查点抑制剂也可能会破坏正常细胞所生产的PDL1，但也因为癌细胞所持有的PDL1数量相对较多，所以健康细胞被破坏的几率其实非常低。

免疫检查点抑制剂治疗以每三周吊点滴一次的方式进行，除了可用于晚期肺癌、晚期黑色素瘤外，对霍奇金淋巴癌、膀胱癌、胃癌等癌症也具有疗效，而针对其他癌症的免疫治疗药物也正在研制。

“使用免疫检查点抑制剂所进行的免疫治疗之所以备受关注，除了副作用并发率非常低以外，最主要的原因还是在于约有30%至40%接受治疗的末期癌症病人能够得到癌细胞完全消失的疗效。但令人感到遗憾的是，任何癌症治疗都无法对每一个病患产生相同疗效，就算是免疫检查点抑制剂治疗也一样。癌症病人在进行免疫检查点抑制剂治疗之前都必须接受癌细胞PDL1检测，这项检测有助预计该治疗是否能够产生疗效，检测成果被分为PDL1反应率高、PDL1反应率低或完全没有反应，PDL1反应率越高所能够得到的疗效就越好。”

洪医生补充，就算癌细胞在接受免疫检查点抑制剂治疗后完全消失也并不代表该病人已经痊愈，若停止治疗还是有几率复发，所以一般都得持续用药至少两年。而免疫检查点抑制剂治疗的缺点除了并非适合每位病人外，治疗费用也非常昂贵。目前在马来西亚获准使用的免疫治疗药物有Pembrolizumab (keytruda) 及Atezolizumab (Tecentriq)。

副作用

在众多免疫治疗法中，免疫检查点抑制剂是最为广泛使用且效率最好的治疗方法，其疗效与生存率远比化疗好得多，但与任何治疗一样，该治疗也可能产生副作用，出差错导致免疫系统攻击正常细胞的几率大约在1%左右。若甲状腺被破坏将导致荷尔蒙下降、破坏肺部可导致肺炎、破坏肠胃可导致严重腹泻等副作用。

“虽然副作用发生的几率只有约1%，但若真的不幸产生副作用时情况可能会非常严重，甚至让病人陷入生命危险，所以接受该免疫治疗的病人都必须按照主治医生的叮咛注意身体状况，及早发现与治疗才能把副作用给治好。副作用一般都会出现在开始接受治疗的首几个礼拜，只要初期没有产生副作用，后续治疗也无需再担心副作用问题。副作用情况轻微的病人可以暂时休息，待恢复后再继续免疫治疗，副作用未必还会再次发生；而也因严重的副作用可能会危及病人性命，所以一般都不鼓励副作用严重的病人再次尝试接受免疫治疗。”

{2} CAR-T免疫细胞疗法

洪医生解释，外来病毒或细菌都有着人体内不存在的抗原（Antigen）蛋白，免疫细胞才能借此辨别并产生抵抗力去消灭这些病毒或细菌。但癌细胞是从正常细胞突变而来，所以癌细胞其实也可算是人体的一份子，导致免疫系统无法辨识并加以清除。

“癌细胞在基因突变的过程中也可能产生少许的抗原，但是这些抗原的免疫原性较弱导致免疫系统无法侦测。透过免疫治疗中的CAR-T免疫细胞疗法去制造出可使T细胞识别肿瘤细胞表面特定蛋白质（抗原）的人工抗原受体，便可让免疫系统辨识癌细胞。我认为，在那么多癌症治疗选项中，CAR-T免疫细胞疗法将拥有最大的发展潜能，因为解铃还须系铃人，细胞的问题还得用细胞技术去对付。”

CAR-T免疫细胞疗法得将癌症病人血液中的T细胞抽出，把人工制造的抗原透过基因工程处理加入后再输送回病人体内。

CAR-T是针对癌症治疗而被研发出的模型，获得CAR-T抗原的免疫细胞就像是获得了新的雷达，可侦查出癌细胞的存在并将之消灭。

CAR-T免疫细胞疗法是目前最新的免疫治疗方法，刚在去年被美国粮食与药物管理局批准用于治疗白血病与淋巴癌，暂时无法一药治百病。

“虽然CAR-T免疫细胞疗法的初步结果非常令人鼓舞，但也因制造出针对不同癌症的全新抗原雷达系统过程非常复杂，所以需要更多时间进行针其他癌症的研究。”

{3} 肿瘤疫苗

洪医生表示，肿瘤疫苗与CAR-T免疫细胞疗法相似，但做法却完全不同，也因效果不佳与昂贵费用而越来越不受到欢迎。

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“肿瘤疫苗治疗必须使用一台类似洗肾的机器将病人血液中的白血球分开，再将白血球与癌细胞混合在一起，希望白血球可以借此机会辨识癌细胞后再把白血球输回给病人，让体内的免疫系统辨识出癌细胞。此做法虽然听起来可行，但却有不少研究显示白血球无法透过此项疗法辨识癌细胞，疗效并不理想。”

而针对前列腺癌的Sipuleucel-T是目前唯一被美国粮食与药物管理局批准使用的肿瘤疫苗。“Sipuleucel-T也属于肿瘤免疫，做法是借着把病毒中的一部分蛋白质注射到人体内，好让免疫系统辨识并产生抵抗力去对付该病毒。

但不幸的是，此类癌症疫苗不仅只能针对前列腺癌发挥效果、治疗费用高昂、必须进行3次疗程及飞到美国去接受治疗，还只能够延长大约4个月的寿命，与其他免疫治疗相比起来并不太实际。”